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標題: Actinomycin D與單鏈核酸的結構研究分析(I)
Structural Studies of Actinomycin D Binding with Single-Stranded DNA (I)
作者: 周三和
Contributors: 行政院國家科學委員會;中興大學生物化學研究所
關鍵字: 化學類
基礎研究
日期: 2005
Issue Date: 2012-09-04 10:10:53 (UTC+8)
摘要: Actinomycin D (ActD) 是一個很強的抗腫瘤藥物,並且發現可被用來治療一些癌症。它的作用過去一直認為藉著插入它的平面基團到核酸雙螺旋的鹽基配對中來抑制RNA的合成。有一些高解析度的複合體ActD/DNA的NMR及X-ray結構己被報導,並且指出ActD的平面基團插入核酸的GpC中,而它的cyclic pentapeptide lactone rings則位於核酸雙螺旋的次溝槽,,並且大約覆蓋二對鹽基配對。此種複合體的主要穩定力量來自藥物的L-ThrHN/Thr(C=O)與核酸的GN3/GNH2原子的氫鍵作用,及藥物平面基團與核酸的跨鏈guanine鹽基的stacking力量。另外,藥物的cyclic pentapeptidelactone rings與核酸的次溝槽原子間的疏水性作用也起了一定的穩定功能。雖然ActD與古典GpC結合位點的研究己經相當清楚,但是由於最近一些研究指出ActD與沒有古典GpC的核酸或單鏈核酸也有強的作用,而引起大家對於ActD與核酸的結合研究再度掀起熱潮。更重要的是,這些特殊複合體的結合能力並不亞於古典複合體的結合能力,有的甚至有過之而無不及。加上最近發現ActD對於單鏈HIV病毒有特殊結合能力,而能抑制HIV病毒反轉錄.的複製能力,更加深了大家對研究特殊ActD與單鏈核酸結合研究的興趣。此乃由於這種研究可能發展出專門治療反轉錄病毒的藥物,而這種藥物將有極佳的專一性,而不致對人體產生副作用。最近我們首先解出了一個特殊的ActD與5』-CGXCACCGYCG-3』的複合體結構。特別的是,在此一結構中,核酸序列並沒有古典的G-p-C序列,然而此一結構仍有極佳的穩定性。詳細的結構分析發現單獨的5』-CGXCACCGYCG-3』核酸序列形成一個以ACC為迴紋的髮夾結構。但當ActD以1/1比例加入此一核酸結構時,它的結構就產生了很大變化。即,中間的X/Y配對完全被壞掉並且從原來的鹽基重疊結構中被推出。但是被推出的鹽基配對並非完全形成無序的結構,而係與其它鹽基配對以垂直的方式及與核酸骨架的磷酸根形成氫鍵的方式產生了穩定的力量。這種極為特殊的ActD/DNA複合體結構指出ActD為一特別的分子,可造成核酸結構極大的干擾,而形成了不平常的穩定核酸結構。我們更在最近進一步解出了另一個ActD與單鏈核酸序列5』-CCGTT3GTGG-3』的複合體結構。在沒有ActD藥物加入時,此一單鏈核酸並不形成穩定的結構。但是當ActD以1/1的比例加入時,則發現此一單鏈核酸形成了一個穩定的含5』-GT/TG-5』雙G:T誤配的髮夾結構,並以TTT為迴紋封閉起來。而ActD的平面基團則與5』-GT/TG-5』雙G:T誤配的G鹽基形成了極佳的重疊結構。所以從我們實驗室已解析出的ActD/DNA結構看起來,ActD的確可與許多單鏈核酸形成許多不同的結合模式,所以應該值得對這種ActD與單鏈核酸的結合模式做繼續的研究,以得到一個更詳細的ActD/單鏈核酸序列的結合模式。這方面詳細的研究將有助於找出可抑制反轉錄病毒的藥物。所以在本計畫中,我們將針對此一題目做更深入的研究。
Appears in Collections:[依資料類型分類] 研究計畫報告
[依教師分類] 周三和

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